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WAS SIND PROBIOTIKA, PRÄBIOTIKA, SYNBIOTIKA UND POSTBIOTIKA?

Der Begriff “biotisch” stammt von dem griechischen Wort biōtikós, das “zum Leben gehörend” bedeutet, und bezieht sich auf das “biologische Ökosystem, das aus lebenden Organismen zusammen mit ihrer physischen Umwelt besteht”.^{¹Wegh C.A.M. et al., 2019}

Im Jahr 1953, im selben Jahr wie die Entdeckung der Doppelhelixstruktur der DNA, wurde das Wort “Probiotika” zum ersten Mal verwendet, um die “wesentlichen Wirkstoffe für die gesunde Entwicklung des Lebens” einzuführen.^{²Gasbarrini G. et al., 2016}Heute wird ein Probiotikum definiert als “lebende Mikroorganismen, die, wenn sie in ausreichender Menge verabreicht werden, dem Wirt einen gesundheitlichen Nutzen bringen.^{³Hill C. et al., 2014}

Ein Präbiotikum ist ein “Substrat, das selektiv von Wirtsmikroorganismen verwertet wird und einen gesundheitlichen Nutzen bringt”.^{⁴Gibson et al., 2017}

Synbiotika sind “synergistische Mischungen aus Probiotika und Präbiotika, die den Wirt günstig beeinflussen, indem sie das Überleben und die Kolonisierung lebender nützlicher Mikroorganismen im Magen-Darm-Trakt des Wirts verbessern“.^{⁵FAO/WHO, 2001⁶FAO/WHO, 2002}

Es gibt noch keinen globalen Konsens über die Definition des Begriffs “Postbiotikum”, da dieser im Bereich der Biotika relativ neu ist. Der beste Definitionsversuch besteht darin, dass ein Postbiotikum eine “bioaktive Verbindung ist, die während eines Fermentationsprozesses hergestellt wird und die Gesundheit und/oder das ^{⁷Collado et al., 2019}auf direkte oder indirekte Weise unterstützt”.^{⁸Tsilingiri et al., 2013}Wichtig ist, dass die Lebensfähigkeit des der Wirkung zugrunde liegenden Mikroorganismus nicht mehr erforderlich ist. Daher können nicht lebensfähige, inaktivierte oder durch Hitze abgetötete mikrobielle Zellen (auch Parabiotika genannt), mikrobielle Metaboliten (Proteine, Lipide, Kohlenhydrate, Vitamine, organische Säuren), Zellwandbestandteile oder andere komplexe Moleküle aus der bakteriellen extrazellulären Matrix als Postbiotika betrachtet werden.^{^9.13George Kerry et al., 2018 Malagón-Rojas et al., 2020 Taverniti et al., 2011 Aguilar-Toalá et al., 2018 Konstantinov et al., 2013}

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WIE UNTERSCHEIDEN SICH POSTBIOTIKA VON PROBIOTIKA UND PRÄBIOTIKA UND WELCHEN NUTZEN HABEN SIE?

Die Mehrzahl der Probiotika sind Milchsäurebakterien (LAB) wie Lactobacillus- oder Bifidobacterium-Arten. Sie sind von der FDA^{¹⁴O’Toole et al., 2017} allgemein als sicher anerkannt (GRAS) und werden für eine Vielzahl von Anwendungen eingesetzt, die von der Lebensmittelindustrie bis zur klinischen Praxis reichen.^{³Hill et al., 2014¹⁴O’Toole et al., 2017¹⁵Wilkins et al., 2017} In der wissenschaftlichen und medizinischen Gemeinschaft gibt es jedoch wachsende Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der probiotischen Anwendung in gefährdeten Bevölkerungsgruppen, insbesondere bei jüngeren Kindern und Erwachsenen mit Grunderkrankungen.^{^16.18Goldstein et al., 2015 Doron et al., 2015 Ohishi et al., 2010}

Eines der Hauptanliegen ist die probiotische Translokation aus dem Darm – oder allgemeiner aus dem Anwendungsgebiet – in den systemischen Kreislauf, um eine Bakteriämie zu provozieren.^{^19.26Barraud et al., 2013 Barraud et al., 2010 Honeycut et al., 2007 Suez et al., 2018 Zmora et al., 2018 Kunz et al., 2004 Salminen et al., 2003 Thomas et al., 2010} Diese Besorgnis wurde auf dramatische Weise von Yelin et al. bestätigt, die zeigten, dass Probiotika direkt Bakteriämie verursachen und sich bei kritisch kranken Patienten adaptiv entwickeln können.^{²⁷Yelin et al., 2019} Ein weiteres Thema ist der potenzielle Erwerb und Transfer von Antibiotikaresistenzgenen auf pathogene Bakterien durch horizontalen Gentransfer.^{²⁸Wong et al., 2015²⁹Aceti et al., 2018} Darüber hinaus können spezifische probiotische Stämme vermeintliche Virulenzfaktoren exprimieren, die zu zytotoxischen Effekten^{³⁰Rowan et al., 2001} führen oder vorhandene nützliche Bakterien ersetzen.

Die meisten Präbiotika sind kohlenhydratbasiert^{³¹Sanders et al., 2019} und umfassen Oligosaccharide wie kurzkettige Galactooligosaccharide (scGOS) und langkettige Fructooligosaccharide (lcFOS)^{^32.34Giovannini et al., 2014 Vandenplas et al., 2015 Sierra et al., 2014} verschiedene Ballaststoffe. Präbiotika sollen die Mikrobiota selektiv modulieren, indem sie das Wachstum bestimmter Arten fördern, um einen gesundheitlichen Nutzen zu erzielen.^{⁴Gibson et al., 2017} Studien zur Sequenzierung von Mikroorganismen haben jedoch gezeigt, dass die Ergebnisse der Verabreichung von Präbiotika viel komplexer sind^{³⁵Hutkins et al., 2016} , da unerwartete oder noch nicht identifizierte Mitglieder der Mikrobiota direkt oder durch Kreuzfütterung angereichert werden können.^{^36.38Trompette et al., 2014 Holscher et al., 2015 Salonen et al., 2014}

Postbiotika scheinen die meisten dieser Probleme und Einschränkungen anzugehen. Insbesondere sind sie sicherer als Probiotika, da sie mit optimaler Wirksamkeit ohne das Risiko des Bakterienwachstums dosiert werden können.^{³⁹de Almada et al., 2016}

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WAS IST DER WIRKMECHANISMUS VON POSTBIOTIKA?

Entgegen der landläufigen Meinung ist die bakterielle Lebensfähigkeit für die Wirksamkeit nicht erforderlich^{⁴⁰Piqué et al., 2019} , und Postbiotika können die Wirkungsmechanismen der Probiotika durch die Bestandteile der mikrobiellen Zellen und Metaboliten nachahmen. Postbiotika wirken hauptsächlich auf zwei Ebenen:

Wirkung auf die Interaktionen zwischen mikrobiellen Gemeinschaften

Postbiotika können durch die Wirkung von Bakteriocine sowie organischen Säuren Krankheitserreger hemmen und die Adhäsion, Invasion und Biofilmbildung von Krankheitserregern verhindern.^{¹Wegh et al., 2019⁴⁰Piqué et al., 2019}

Die Konkurrenz mit gastrointestinalen Pathogenen um Adhäsionsstellen ist bei Postbiotika wie hitzegetöteten Zellen gut dokumentiert.^{^41.44Canducci et al., 2000 Aiba et al., 2017 Chauvière et al., 1992 Moyen et al., 1986} Aus LAB isolierte Zellwandbestandteile wie Exopolysaccharide (EPS) besitzen antiadhäsive Eigenschaften gegen Pathogene, insbesondere durch die Bildung eines Schutzfilms.^{⁴⁰Piqué et al., 2019⁴⁵Sarkar et al., 2016⁴⁶Castro-Bravo et al., 2018}Oberflächenschichtproteine (SLP) können auch zur Koaggregation pathogener Bakterien beitragen.^{⁴⁷Lebeer et al., 2010⁴⁸Tareb et al., 2013}

Zellfreie Überstände enthalten eine breite Palette antibakterieller Verbindungen wie Milchsäure und Wasserstoffperoxid^{⁴⁰Piqué et al., 2019⁴⁹Mariam et al., 2014⁵⁰Lukic et al., 2017}. Sie enthalten auch antimikrobielle Peptide (AMPs) wie Bacteriocine, die ribosomal synthetisierte AMPs sind. Bakteriocine haben gut beschriebene bakteriostatische oder bakterizide Eigenschaften.^{^51.54Kareem et al., 2014 Ooi et al., 2015 Dobson et al., 2011 do Carmo et al., 2018} Weitere interessante Eigenschaften von Bakteriocinen sind eine gute Toleranz gegenüber dem pH-Wert (im Bereich von 3 bis 10) und die thermische Stabilität, die es den Bakteriocinen ermöglicht, ihre biologische Aktivität in hitzegetöteten Zellen beizubehalten.^{⁴⁵Sarkar et al., 2016}

Wirkung auf Wirt-Mikrobiotika-Interaktionen

Postbiotika haben immunmodulatorische Wirkungen, die denen von lebenden Probiotika ähnlich sind.^{¹¹Taverniti et al., 2011} LAB können eine IL-12-Produktion auslösen, die die angeborene Immunität fördert.^{⁵⁵Arai et al., 2018} Interessanterweise induzierten Postbiotika wie hitzeabgetötete Bakterien sogar höhere IL-12-Spiegel als lebende Bakterien.^{⁵⁶Izumo et al., 2011⁵⁷Sashihara et al., 2007}Lactobacillus paracasei scheint im Vergleich zu Lactobacillus reuteri, Lactobacillus casei und Lactobacillus plantarum die höchste Fähigkeit zur Induktion der IL-12-Sekretion zu besitzen.^{⁵⁵Arai et al., 2018} Andere Experimente mit Postbiotika, die aus Bifidobacterium breve und Streptococcus thermophilus stammten, induzierten eine hohe IL-10-Sekretion durch TLR-2, was auf immunregulatorische Funktionen hinweist.^{⁵⁸Hoarau et al., 2006}

Darüber hinaus sind Zellwandbestandteile wie Lipoteichonsäuren und Peptidoglykane an den immunmodulatorischen Eigenschaften von Postbiotika beteiligt.^{⁵⁹Lee et al., 2013⁶⁰Vinogradov et al., 2016} Es hat sich gezeigt, dass Lipoteichonsäuren IL-12-Induktoren^{⁶¹Kolling et al., 2018} sind, während Peptidoglykane die Freisetzung von Entzündungszytokinen hemmen können. ^{⁶²Wu et al., 2015} EPS und SLP sind auch am Crosstalk mit dem Immunsystem des Wirts beteiligt und spielen nachweislich eine Rolle bei der intestinalen Homöostase.^{⁴⁵Sarkar et al., 2016⁶³Patten et al., 2013⁶⁴Gareau et al., 2010} verschiedene gesundheitliche Vorteile der EPS beschrieben, darunter kardio-protektive, antiulzeröse, antioxidative, hypocholesterinämische und antiproliferative Wirkungen.^{¹Wegh et al., 2019^65.67Das et al., 2014 Hongpattarakere et al., 2012 Wang et al., 2014} Schließlich enthalten zellfreie Überstände Metaboliten und lösliche Faktoren, die mit Schleimhautimmunzellen interagieren können und eine entzündungshemmende und antioxidative Aktivität besitzen.^{⁵⁸Hoarau et al., 2006⁶⁸De Marco et al., 2018}

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POSTBIOTIKA IM KONTEXT DER ZAHNMEDIZIN

Mund-Krankheiten gehören zu den weltweit häufigsten Krankheiten. Von Karies (Zahnfäule) und schwerer Parodontitis (Zahnfleischerkrankung) sind 35 % bzw. 10,8 % der Weltbevölkerung betroffen.^{⁶⁹GBD 2017⁷⁰Peres et al., 2010} Diese Krankheiten werden durch Mikroorganismen verursacht und treten als Folge einer Dysbiose auf.^{⁷¹López-López et al., 2017}

Zahnkaries

Die Ätiologie der Karies ist polymikrobiell.^{⁷¹López-López et al., 2017} Streptokokken (vor allem Streptococcus mutans) und Laktobazillen sind für ihre Assoziation mit Karies bekannt, aber aktuelle Mikrobiom-Analysen haben die Beteiligung anderer Pathogene wie Nicht-Streptokokken-Bakterien aufgezeigt.^{^72.76Lamont et al., 2018 Hajishengallis et al., 2016 Mira et al., 2017 Tanner et al., 2018 Eriksson et al., 2017} Zahnkaries wird durch diätetisch-mikrobielle Interaktionen angetrieben, die zu einer Versauerung des Ökosystems, gefolgt von Dysbiose, einem anschließenden kariogenen Biofilm und schließlich zur Zerstörung von mineralisiertem Zahngewebe führen können.^{⁷²Lamont et al., 2018^77.81Bowen et al., 2017 Kilian et al., 2016 Marsh et al., 2017 Takahashi et al., 2011 Pitts et al., 2017}

Die Prävention von Zahnkaries besteht aus der Entfernung des vorhandenen kariogenen Biofilms, der Verhinderung der Biofilmanreicherung durch mechanische Störungen oder herkömmliche antimikrobielle Breitbandansätze und der Verringerung der Demineralisierungsrate des Zahnschmelzes.

Derartige Ansätze haben sich jedoch bei besonders kariesanfälligen Bevölkerungsgruppen wie Kindern und älteren Menschen, die Probleme mit der Fingerfertigkeit haben, die ein optimales Zähneputzen verhindern, nicht bewährt.^{⁷²Lamont et al., 2018} Darüber hinaus sind mehrere Bereiche wie die Sulkus- und Interproximalflächen schwer zugänglich.^{⁷²Lamont et al., 2018} Antimikrobielle Breitspektrum-Antibiotika wie Chlorhexidin (CHX) haben eine sehr begrenzte Wirksamkeit auf Biofilme, und Antiseptika wie Wasserstoffperoxid zeigen auch bei erhöhten Konzentrationen eine begrenzte antimikrobielle Aktivität auf Biofilmen.^{⁸²Liu et al., 2018} Darüber hinaus können sie die Anfälligkeit für Reinfektionen durch Krankheitserreger erhöhen.^{⁸³Guo et al., 2015} Kürzlich durchgeführte Studien haben sogar gezeigt, dass CHX weitere Störungen der kommensalen Mikrobiota^{⁸⁴Chatzigiannidou et al., 2020} induzieren und eine Verschiebung in ein saures Milieu bewirken kann, das der Zahnkaries zuträglich ist.^{⁸⁵Bescos et al., 2020} Was Fluorid betrifft, so kann es die Demineralisierung des Zahnschmelzes begrenzen und die Remineralisierung fördern, seine Wirkung auf den kariogenen Biofilm ist jedoch begrenzt.^{⁷²Lamont et al., 2018} Daher besteht ein relevanter Bedarf an Strategien, die speziell auf die kariesassoziierte mikrobielle Dysbiose und den kariogenen Biofilm abzielen.

Parodontitis

Parodontalerkrankungen beschreiben unterschiedliche entzündliche Erkrankungen der zahnstützenden Gewebe, zu denen die Gingiva, das parodontale Ligament und der Alveolarknochen (zusammen als Parodontium bezeichnet) gehören, und reichen von Gingivitis bis hin zu chronischer Parodontitis.^{⁸⁶Kinane et al., 2017⁸⁷Hajishengallis et al., 2015} Einer der Schlüsselfaktoren bei der Ätiologie der Parodontitis ist eine aktive bakterielle Subversion der Immunantwort des Wirts, die zur Zerstörung von Gewebe führt und die Persistenz des Erregers erlaubt.^{⁸⁷Hajishengallis et al., 2015} Dies führt zur Aufrechterhaltung einer dysbiotischen Entzündung und letztlich zum Zahnverlust.^{⁸⁸Darveau et al., 2012⁸⁹Hajishengallis et al., 2011} Darüber hinaus wurde Parodontitis mit einer Vielzahl von Systemerkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus sowie ungünstige Schwangerschaftsausgänge.^{^90.95Monsarrat et al., 2016 Beck et al., 2019 Kumar et al., 2017 Bui et al., 2019 Hand et al., 2016 Potempa et al., 2017}

Die Behandlung von Gingivitis und chronischer Parodontitis stützt sich auf Strategien, die auf die Eliminierung des pathogenen Biofilms und die Kontrolle der Entzündung abzielen. Dazu gehören Débridement (Entfernung von Zahnbelag und Zahnstein mit Scaling und Wurzelglättung), chirurgische Eingriffe, Nachsorge durch professionelle Prophylaxe, tägliche, selbst durchgeführte Mundhygienepraktiken und in bestimmten Fällen parallele Therapien wie systemische Antibiotika und antimikrobielle Mittel.^{⁸⁶Kinane et al., 2017⁹⁶Gatei et al., 2017⁹⁷van der Weijden et al., 2005}

Diese Ansätze führen zwar zu einer temporären Reduktion des Biofilms und der anschließenden Entzündung, können aber bei einem signifikanten Anteil der Patienten die Krankheit nicht kontrollieren.^{^96.98Gatei et al., 2017 van der Weijden et al., 2005 Quirynen et al., 2000} In diesem Zusammenhang sind alternative adjunktive Strategien erforderlich, die spezifisch auf den pathogenen Biofilm abzielen und die Immunität in der Mundhöhle modulieren.^{^99.101Teughels et al., 2011 Bustamante et al., 2019 Hoare et al., 2017}

Insgesamt stellen Postbiotika eine sichere sowie wirksame Möglichkeit dar, die Grenzen der derzeitigen Präventions- und Behandlungsstrategien im Zusammenhang mit Zahnkaries und Parodontalerkrankungen zu überwinden.

Lactobacillus paracasei GMLN-33

Tyndallized L. paracasei GMNL-33, auch ADP1 genannt, ist ein Postbiotikum, das von einem Lactobacillus paracasei-Stamm stammt. Die Tyndalisierung ist ein Prozess, bei dem die Inaktivierung durch die Kombination von Wärmebehandlungen mit Inkubationsperioden bei niedrigeren Temperaturen erreicht wird.^{⁴⁰Piqué et al., 2019¹⁰²Kim et al., 2012}L. paracasei GMNL-33 gehört zur Gattung der Lactobacillus und zur Gruppe der Lactobacillus casei (LCG). L. paracasei-Arten sind von der FDA grundsätzlich als sicher anerkannt und auf der von der EFSA^{¹⁰³Hill et al., 2018} zusammengestellten QPS-Liste aufgeführt und werden bereits als Probiotika in verschiedenen klinischen und industriellen Anwendungen eingesetzt.

Mehrere wissenschaftliche und klinische Studien haben erwiesen, dass tyndalisiertes L. paracasei GMNL-33 Kario- und Perio-Pathogene hemmen kann, was zu seinen vorteilhaften Eigenschaften für die Mundgesundheitspflege führt:

In-vitro-Hemmung von Kario- und Perio-Pathogenen

In Co-Kultur-Experimenten hemmte tyndalisiertes L. paracasei GMNL-33 nach einer Stunde 60 bis 70% des Wachstums von P. gingivalis und C. periodontitii und 50% des Wachstums von P. intermedia sowie eine klinische Probe von subgingivaler Plaque. Nach 3 Stunden war das Wachstum von P. gingivalis und C. periodontitii zu 80% gehemmt.

In-vivo-Inhibition des Kario-Erregers S. mutans

Achtundsiebzig Probanden waren an einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studie beteiligt. Eine Testgruppe (n=42) und eine Kontrollgruppe (n=36) nahmen jeweils eine tyndalisierte L. paracasei GMNL-33-Tablette (3×10⁸ Zellen/Tablette) und eine orale Placebo-Tablette dreimal täglich über zwei Wochen ein. Die Keimzahlen von S. mutans im Speichel, Laktobazillen und die Speichelpufferkapazität wurden anfangs (T1) und am Ende (T2) der Medikation sowie 2 Wochen nach der Medikation (T3) mit Stuhl-Side-Kits gemessen. Es wurde eine signifikante Zählreduktion von S. mutans im Speichel zwischen T2 und T3 festgestellt (p=0,016).^{¹⁰⁴Chuang et al., 2011}

In einer Studie mit einer Gruppe von 20 Kindern im Alter von 13 bis 15 Jahren wurde nach 6-wöchiger Verwendung einer Zahnpasta mit tyndalisiertem L. paracasei GMNL-33 eine 73,5%ige Verringerung der S. mutans-Zahlen beobachtet.^{¹⁰⁵Maden et al., 2018} Eine weitere Studie mit einer kleinen Gruppe von Kindern (Durchschnittsalter 10,2 Jahre) hat gezeigt, dass eine Zahnpasta mit tyndalisiertem L. paracasei GMNL-33 das Wachstum des Biofilms der S. mutans-Monospezies bis zu 45 Minuten nach dem Zähneputzen und sofortiger Exposition gegenüber einer 40%igen Saccharosebelastung signifikant verringerte.^{¹⁰⁶Srinivasan et al., 2017}

In-vivo-Inhibition des Perio-Pathogens P. gingivalis

Vierzig Probanden waren an einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studie beteiligt. Eine Testgruppe (n=20) und eine Kontrollgruppe (n=20) nahmen jeweils eine tyndalisierte L. paracasei GMNL-33-Tablette (3×10⁸ Zellen/Tablette) sowie eine orale Placebo-Tablette dreimal täglich über 8 Wochen ein. Die Anzahl aller oralen Bakterien sowie die Anzahl der Parodontalerreger (P. gingivalis & P. intermedia) wurden zu Beginn des Tests, nach 4 Wochen und 8 Wochen nach der Einschreibung untersucht.

Nach 8 Wochen nahm die orale Gesamtkeimzahl in der Testgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant ab. Das Wachstum von P. gingivalis und P. intermedia war in der Testgruppe (95% der Patienten) nach 4 Wochen fast vollständig gehemmt.^{¹⁰⁷Ching-Pei et al., 2007: Please contact us}

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